Zadanie 15.
Funkcjonowanie mitochondriów znajduje się pod kontrolą dwóch genomów, ale większość
białek mitochondrialnych jest kodowana przez genom jądrowy. Mutacje zarówno w DNA
mitochondrialnym (mtDNA), jak i w DNA jądrowym (nDNA) mogą być przyczyną chorób
mitochondrialnych (czasem mutacje dotyczą obu genomów).
Komórka zawiera kilka tysięcy mitochondriów, a w każdym z nich znajduje się kilka
cząsteczek mtDNA. Te cząsteczki nie zawsze są identyczne. To zjawisko nazywa się
heteroplazmią. Podczas podziału komórki mitochondria są rozdzielane losowo do komórek
potomnych, a więc objawy choroby zależą od stosunku ilości prawidłowego mtDNA do ilości
zmutowanego mtDNA i pojawiają się po przekroczeniu pewnej wartości progowej, różnej dla
różnych tkanek i narządów.
Choroby mitochondrialne to głównie schorzenia wynikające z nieprawidłowego
funkcjonowania łańcucha oddechowego. U około 70% osób cierpiących na choroby
mitochondrialne stwierdza się podwyższone stężenie kwasu mlekowego w surowicy krwi.
Nie można przewidzieć, ile zmutowanego mtDNA znajdzie się w oocytach kobiety chorującej
na chorobę mitochondrialną. Nie wiadomo także, jak mitochondria będą segregowane do
różnych tkanek w czasie embriogenezy.
Na podstawie: A. Piotrowska i in., Choroby mitochondrialne, „Postępy Biochemii” 62(2), 2016.
Odpowiedź: 15.1. Mitochondria są półautonomiczne, ponieważ: - Posiadają własny DNA (mtDNA) — kolisty, podobny do bakteryjnego. - Posiadają własne rybosomy 70S (typu prokariotycznego). - Same syntezują część swoich białek (~13 białek u człowieka — głównie podjednostki łańcucha oddechowego). - Replikują się niezależnie od podziału komórki (replikacja mtDNA poza fazą S cyklu komórkowego). Ale są półautonomiczne (nie w pełni autonomiczne), bo: - Większość białek mitochondriów (~1000+) kodowanych jest w DNA jądrowym — syntezowanych w cytoplazmie i importowanych do mitochondriów. - Lipidy błon mitochondrialnych pochodzą z retikulum endoplazmatycznego. Połączenie własnej "mini-genetyki" + zależności od jądra = definicja półautonomiczności. 15.2. | # | Stwierdzenie | P/F | |---|---|---| | 1 | Mutacja autosomalna kodująca białko mt → dziedziczenie wg Mendla | P | | 2 | Dzieci mężczyzny z mutacją mtDNA odziedziczą zaburzenia | F | | 3 | Ta sama mutacja → ten sam fenotyp u różnych osób | F | Uzasadnienia: 1. P — geny jądrowe autosomalne dziedziczone wg Mendla (równo od obu rodziców). Białka mitochondrialne kodowane jądrowo (większość) wpadają pod prawa Mendla. 2. F — mtDNA dziedziczone jest matczynie (po linii żeńskiej). Mitochondria plemnika są niszczone w zygocie (przez ubikwitynacjie + autofagię). Dzieci mężczyzny z mutacją mtDNA NIE odziedziczą tej mutacji. 3. F — z powodu heteroplazmii. Komórki różnych osób mają różny stosunek zmutowanego do prawidłowego mtDNA. Próg ekspresji objawów = ~60-80% zmutowanego mtDNA. Jedna osoba 50% (bezobjawowa), druga 90% (ciężkie objawy) — różne nasilenie mimo tej samej mutacji.
\nStrona arkusza CKE z trescia zadania
\nKlucz pojęciowy — mitochondria
\nCecha | Mitochondria | Bakteria
DNA | Koliste, mtDNA ~16 kb (człowiek) | Kolisty chromosom + plazmidy
Rybosomy | 70S (50S + 30S) | 70S
Błony | Podwójna, wewnętrzna z krystami | Pojedyncza/podwójna
Podział | Binarny (binary fission) | Binarny
Geneza | Endosymbioza (~2 mld lat temu) | Praprzodek mitochondrium
Teoria endosymbiozy (Lynn Margulis) — mitochondria pochodzą z bakterii proteobakteryjnych (przodek Rickettsia) pochłoniętych przez praeukarionta. Z czasem przeniosły większość swoich genów do jądra → straciły autonomię, stały się półautonomiczne.
\nMechanizm: dziedziczenie matczyne mtDNA
\nKomórka jajowa (oocyt) zawiera ~100 000 mitochondriów (ogromna komórka, mnóstwo cytoplazmy).
\nPlemnik zawiera ~50-100 mitochondriów w wstawce (środkowej części) — dostarczają ATP do ruchu witkowego.
\nZapłodnienie: plemnik wnika do komórki jajowej + jego mitochondria znajdują się w zygocie.
\nEliminacja: mitochondria ojcowskie zostają ubikwitynowane (oznaczone) + degradowane przez autofagię w pierwszych podziałach embrionalnych.
\nSkutek: zarodek + płód + dziecko ma mitochondria WYŁĄCZNIE od matki. → mtDNA dziedziczone matczynie.
\nMechanizm: heteroplazmia
\nW jednej komórce może być wiele kopii mtDNA (od 100 do 1000 mitochondriów, każde z 1-10 kopiami).
\nHeteroplazmia = mix prawidłowego + zmutowanego mtDNA w komórce.
\nPróg ekspresji (threshold effect):
\nLoteria mitotyczna: podczas podziałów komórkowych mitochondria losowo rozdzielane → różne tkanki mogą mieć różny stosunek mutacji. Stąd:
\nTo wyjaśnia fenotypową heterogeniczność chorób mitochondrialnych przy tej samej mutacji.
\nChoroby mitochondrialne — przykłady
\nChoroba | Mutacja | Objawy
LHON (Lebera neuropatia nerwu wzrokowego) | mtDNA (np. ND4 G11778A) | Ostra utrata wzroku u młodych mężczyzn
MELAS | mt-tRNA Leu (UUR) | Encefalomiopatia, kwasica mleczanowa, udary podobne
MERRF | mt-tRNA Lys | Epilepsja miokloniczna, ataksja
Zespół Leigh'a | różne (mtDNA lub jądrowe) | Postępująca encefalopatia, śmierć w dzieciństwie
Punktacja CKE
\nPo co to umieć
\nChoroby mitochondrialne = obszar intensywnych badań:
\nTerapia trzech rodziców (mitochondrial replacement therapy):
\nmtDNA w genealogii:
\nmtDNA w kryminalistyce: gdy próbka jest stara/zniszczona (DNA jądrowy zdegradowany), mtDNA przeżywa dłużej (więcej kopii w komórce). Identyfikacja po fragmentach kości (np. Romanowie z grobu zbiorowego po 1918 r.).
\nTypowy błąd: Pułapka 15.1 — odpowiedź "mają DNA". Klucz: półautonomiczne = CZĘŚCIOWA autonomia. Trzeba: własny DNA + rybosomy + replikacja, ALE też zależność od jądra. Pułapka 15.2.1 — mylenie autosomalnego z mitochondrialnym. Mutacja autosomalna (na chromosomie autosomalnym jądra) = klasyczny Mendel. Mutacja w mtDNA = niemendlowska, matczyna. Pułapka 15.2.2 — "ojciec też ma mtDNA". Tak, ma — w swoich mitochondriach. Ale nie przekazuje dzieciom. mtDNA dziedziczone tylko od matki. Pułapka 15.2.3 — "ta sama mutacja → ten sam fenotyp". To prawda dla genów jądrowych z pełną dominancją, ALE nie dla mtDNA. Heteroplazmia to klucz.
"}]}