Zadanie 4.
Linezolid należy do stosunkowo nowej grupy syntetycznych środków przeciwbakteryjnych.
Wykazano, że jest on szczególnie skuteczny w walce z bakteriami Gram-dodatnimi oraz
mało skuteczny wobec bakterii Gram-ujemnych. Zróżnicowana efektywność działania tego
środka wynika m.in. z różnic w budowie ściany komórkowej obu grup bakterii. Linezolid łączy
się z podjednostką 50S rybosomu, przez co staje się niemożliwe jej połączenie się
z podjednostką 30S.
Na podstawie: P. Graham, Chemia medyczna, Warszawa 2019.
Odpowiedź: 4.1. Rybosom jest funkcjonalny dopiero jako całość — dopiero po połączeniu podjednostek 50S i 30S powstaje kompletna struktura zdolna do translacji. Linezolid, wiążąc się z podjednostką 50S, uniemożliwia to połączenie, więc w komórce nie powstają funkcjonalne rybosomy. Bez funkcjonalnych rybosomów nie może zachodzić synteza białek. Bakteria traci zdolność do wytwarzania: - enzymów katalizujących wszystkie reakcje metaboliczne, - białek strukturalnych niezbędnych do wzrostu i podziału komórki, - białek transportowych w błonie komórkowej. W efekcie komórka nie rośnie i nie dzieli się — linezolid działa bakteriostatycznie, hamując rozwój populacji bakteryjnej. 4.2. | Cecha | Bakterie Gram-dodatnie | Bakterie Gram-ujemne | |---|---|---| | warstwa mureiny (peptydoglikanu) | gruba, wielowarstwowa | cienka, jednowarstwowa | | błona zewnętrzna | brak | obecna — dodatkowa błona z lipopolisacharydem (LPS) | | przestrzeń peryplazmatyczna | wąska lub brak | szeroka | | kwasy tejchojowe | obecne | brak | | barwienie metodą Grama | fioletowe | różowo-czerwone | Opis różnicy: komórkę bakterii Gram-dodatnich otacza gruba warstwa mureiny leżąca bezpośrednio na błonie komórkowej. U bakterii Gram-ujemnych warstwa mureiny jest cienka, ale od zewnątrz pokrywa ją dodatkowa błona zewnętrzna zawierająca lipopolisacharydy. Dlaczego to wyjaśnia różną skuteczność linezolidu: dodatkowa błona zewnętrzna bakterii Gram-ujemnych stanowi barierę utrudniającą wnikanie wielu substancji do wnętrza komórki. Linezolid ma więc utrudniony dostęp do rybosomów Gram-ujemnych, mimo że sam mechanizm jego działania jest u obu grup taki sam.
\nTreść zadania (CKE)
\nŚciana komórkowa — dwa typy budowy
\nWarstwa (od wewnątrz) | Gram-dodatnie | Gram-ujemne
błona komórkowa | ✔ | ✔
mureina (peptydoglikan) | gruba (20–80 nm, wiele warstw) | cienka (2–7 nm, 1–2 warstwy)
przestrzeń peryplazmatyczna | wąska | szeroka
błona zewnętrzna | brak | ✔ z LPS
kwasy tejchojowe | ✔ | ✘
Barwienie metodą Grama działa dzięki grubości mureiny: gruba warstwa zatrzymuje fiolet krystaliczny (barwa fioletowa), cienka go traci po odbarwieniu alkoholem i przyjmuje barwnik kontrastowy (barwa różowa).
\nRybosomy — prokariotyczne a eukariotyczne
\nCecha | Prokariotyczne | Eukariotyczne
całość | 70S | 80S
podjednostka duża | 50S | 60S
podjednostka mała | 30S | 40S
występowanie | bakterie, mitochondria, chloroplasty | cytozol, szorstka siateczka
Obecność rybosomów 70S w mitochondriach i chloroplastach to jeden z filarów teorii endosymbiozy — i powód, dla którego niektóre antybiotyki mają działania niepożądane związane z mitochondriami.
\nAntybiotyki działające na rybosom bakteryjny
\nGrupa | Cel | Efekt
oksazolidynony (linezolid) | 50S — blokuje połączenie podjednostek | bakteriostatyczny
makrolidy (erytromycyna) | 50S — blokuje tunel wyjściowy | bakteriostatyczny
chloramfenikol | 50S — hamuje peptydylotransferazę | bakteriostatyczny
tetracykliny | 30S — blokuje przyłączanie tRNA | bakteriostatyczny
aminoglikozydy (streptomycyna) | 30S — powoduje błędy odczytu | bakteriobójczy
Inne punkty uchwytu antybiotyków
\nMechanizm | Przykłady
synteza ściany komórkowej | penicyliny, cefalosporyny, wankomycyna
synteza białek | linezolid, tetracykliny, makrolidy
replikacja DNA | fluorochinolony (blokują gyrazę)
transkrypcja | ryfampicyna
metabolizm kwasu foliowego | sulfonamidy, trimetoprim
integralność błony | polimyksyny
Dlaczego Gram-ujemne są trudniejsze do zwalczenia
\nBariera | Skutek
błona zewnętrzna z LPS | blokuje wnikanie cząsteczek hydrofobowych i dużych
poryny o wąskim przekroju | przepuszczają tylko małe, hydrofilowe cząsteczki
pompy MDR (wielolekowe) | aktywnie usuwają antybiotyk z komórki
$\\beta$-laktamazy w peryplazmie | rozkładają antybiotyki $\\beta$-laktamowe
To właśnie błona zewnętrzna tłumaczy słabą skuteczność linezolidu wobec Gram-ujemnych — mimo że sam rybosom 70S jest u nich identycznym celem.
\nPunktacja CKE
\nTypowy błąd: W 4.1 nie wystarczy napisać, że „rybosom nie działa". Trzeba dopiąć wniosek: brak funkcjonalnych rybosomów → brak syntezy białek → zahamowanie metabolizmu, wzrostu i podziałów. Uwaga na sformułowanie „nie powstają rybosomy". Klucz je uznaje, ale precyzyjniej jest napisać, że nie powstają funkcjonalne rybosomy — podjednostki są obecne, tylko nie mogą się połączyć. W 4.2 polecenie wymaga odniesienia do obu grup naraz. Opisanie samej budowy Gram-dodatnich albo samych Gram-ujemnych to odpowiedź niepełna — trzeba je zestawić. Kluczowe są dwa elementy: grubość mureiny i obecność błony zewnętrznej. Wskazanie tylko jednego z nich bywa uznawane za odpowiedź niepełną — najlepiej podać oba. Nie myl ściany komórkowej z błoną komórkową. Błona komórkowa (lipidowa) występuje u wszystkich bakterii; różnicę tworzy ściana i ewentualna błona zewnętrzna. Rybosomy bakteryjne to 70S, nie 80S. Składają się z podjednostek 50S i 30S (suma jednostek Svedberga nie jest addytywna). Rybosomy eukariotyczne to 80S = 60S + 40S. Ta różnica jest podstawą selektywnej toksyczności antybiotyków — leki takie jak linezolid, tetracykliny czy makrolidy działają na rybosom bakteryjny, a nie ludzki. Bakteriostatyczny to nie bakteriobójczy. Linezolid hamuje wzrost bakterii; ich eliminację dokańcza układ odpornościowy gospodarza.
"}]}